Die Geschichte von „Mass Effect: Paragon Lost“ spielt unmittelbar vor der Story vom Computerspiel Mass Effect 3. Der Alliance Marine James Vega führt eine Gruppe junger Soldaten in den Kampf gegen eine bis dato unbekannte Spezies Alien: Die „Collectors“. Diese bedrohen eine weit entfernte Kolonie mit einer Invasion. Als Vegas Vorgesetzter, General Shepard, stirbt, muss Vega selbst das Ruder in die Hand nehmen — er ist nun derjenige, der über Leben und Tod entscheidet.