„The First Lady“ nimmt die Zuschauer mit hinter die Kulissen des Ostflügels des Weißen Hauses, wo seit Jahrzehnten charismatische, komplexe und äußerst aktive Frauen mehr Einfluss auf die US-Politik ausgeübt haben, als allgemein bekannt ist. Im Zentrum der ersten Staffel stehen Eleanor Roosevelt, Betty Ford und Michelle Obama.