Männer und Frauen können keine Freunde sein, da ihnen immer der Sex dazwischenkommt. Über den Wahrheitsgehalt dieser These streiten sich die College-Absolventen Harry (Billy Crystal) und Sally (Meg Ryan), die sich gerade erst kennengelernt haben, während einer 18-stündigen Autofahrt nach New York. Am Ziel angekommen, trennen sich ihre Wege. Als sie sich zehn Jahre und zwei gescheiterte Partnerschaften später zufällig [...]