„Meine Braut, ihr Vater und ich“ und „Meine Frau, ihre Schwiegereltern und ich“ sind zwei der erfolgreichsten Komödien des vergangenen Jahrzehnts. In „Meine Frau, unsere Kinder und Ich“ sind fünf Jahre sind vergangen, seitdem Gaylord Focker den Zusammenprall seiner Eltern und der Familie seiner Frau Pam mit Mühe und Not und ohne bleibenden Schaden für Seele und Körper überstanden hat. Mittlerweile ist er stolzer Vater von Zwillingen, was die kleine Focker-Familie vor ganz ungeahnte neue Probleme stellt. Zumal der Schulbeginn vor der Tür steht, Schwiegerpapa Jack völlig andere Vorstellungen von Erziehung als Gaylord hat und Pams Ex Kevin unvermittelt wieder auf der Bildfläche erscheint. Und was soll der gestresste Papa von den Avancen einer schönen Unbekannten halten?